מאת ד"ר קרן רגב, מנהלת השירות לטרשת נפוצה, המרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי

OCRELIZUMAB הינו נוגדן חד שיבטי מואנש (humanized) אשר פועל באופן סלקטיבי כנגד לימפוציטים מסוג B. הוא אושר במעל 60 מדינות לטיפול הן בטרשת נפוצה התקפית-הפוגתית והן בטרשת נפוצה מתקדמת ראשונית. 3,811 מטופלים טופלו בתכשיר במסגרת המחקרים הקליניים השונים ומעל 70,000 טופלו בתכשיר לאחר אישורו ושיווקו.

הערכות בטיחות השימוש בטיפול הסתמכו על שיכלול המידע שנאסף ממחקרים שונים ביניהם מחקרי הפאזה ה-II וה-III ומחקרי המעקב שנמשכו בעקבותיהם (EXTENSION STUDIES) וכן ממחקרים נוספים במסגרתם נאספו נתוני בטיחות מקיפים. על מנת לתקנן למשך השימוש השונה בין הנבדקים השונים ובין קבוצות הטיפול נאמדו שיעורי תופעות הלוואי במספר אירועים ל-100 שנות מטופל.

על פי הנתונים שנאספו שיעור כלל תופעות הלוואי בקרב מטופלי OCREVUS ל-100 שנות מטופל היה 242 בדומה לשיעור שהודגם במחקרים הראשוניים. תופעות הלוואי השכיחות ביותר היו IRRי(Infusion related reactions), דלקת בדרכי השתן וזיהום בדרכי הנשימה העליונות. תופעות לוואי חמורות התפתחו בשיעור של 7.23 ל-100 שנות מטופל בדומה לשיעור שהודגם במחקרים הראשוניים וכללו בעיקר זיהומים, ביניהם דלקות ריאה וזיהומים בדרכי השתן. שיעור זיהומים אלו עלה עם זמן הטיפול, בעיקר בקרב חולי PPMS, אך נותר סה"כ דומה לשיעור שדווח בתום המחקרים הראשוניים. עד כה לא דווחו מקרי PML המיוחסים לשימוש בתכשיר אולם ידועים שישה מקרים המיוחסים לתכשירים בהם טופלו המטופלים טרם הטיפול ב-OCREVUS י(5 ב-NATALIZUMAB ומטופל אחד ב-FINGOLIMOD). זיהומים אופורטוניסטים אחרים דווחו ובעיקרם זיהומים הרפטיים.

במסגרת מחקרי הפאזה ה-III נמצא שיעור גבוה יותר של ממאירות בין הקבוצה שטופלה ב-OCRELIZUMAB בהשוואה לקבוצות הביקורת. בעיקר נוכח שיעור גבוה יותר של ממאירות שד בקרב נשים.

במהלך תקופת המעקב השיעור הגולמי של ממאירויות ל-100 שנות מטופל נשאר בטווח המתאים לחולי טרשת נפוצה ולאוכלוסיה הכללית ונותר יציב לאורך שנות המעקב. שיעור ממאירויות השד הגולמי בקרב נשים היה תואם גם כן לחולות טרשת נפוצה ולאוכלוסיה הכללית ויציב במהלך שנות המעקב (תרשים 1).

תרשים 1: שיעור ל-100 שנות מטופלת לאורך הזמן: (a) שיעור גולמי בהשוואה לשני מסדי נתונים של חולי טרשת נפוצה (שוודיה וקנדה), (b) שיעור מותאם גיל בהשוואה למסד נתונים מדנמרק וממחקר SEER 

IFN, interferon; MS, multiple sclerosis; OCR, ocrelizumab; OLE, open-label extension; PBO, placebo; Ph, Phase; PY, patient years; SEER, Surveillance, Epidemiology, and End Results.

אנליזה נוספת שהוצגה בכנס עסקה בהריונות של מטופלות אשר טופלו ב-OCREVUS, החוקרים הכלילו את כל ההריונות שדווחו תחת הטיפול הן בשלב המחקר והן לאחר השיווק.

חשיפה לעובר הוגדרה אם ניתן טיפול במהלך שלושת החודשים טרם ההריון.

סה"כ דווחו 68 הריונות של חולות טרשת נפוצה עם חשיפה לעובר. תרשים 2 מדגים את שיעור המומים, הלידות המוקדמות ולידות ילוד בריא. סך הכל עד כה לא הודגמה עליה בשיעור של מומים מולדים, הפלות ספונטניות ולידות מוקדמות בהריונות תחת חשיפה ל-OCREVUS  בהשוואה למקובל מנתונים מאוכלוסיות תואמות גיל.

תרשים 2 – תוצאות הריונות עם חשיפה תוך רחמית של העובר ל-OCRELIZUMAB

לסיכום – שיעור סך תופעות הלוואי נותר זהה לשיעור שדווח בתום המחקרים הראשונים.

שיעור הזיהומים החמורים מדגים עליה מתונה לאורך שנות הטיפול, בעיקר בקרב חולי PPMS, אך נותר סה"כ דומה לשיעור שדווח בתום המחקרים הראשוניים.

עד כה לא נצפתה עליה בשיעור ממאירויות בקרב מטופלים לאחר שימוש ב-OCREVUS אשר אינו שונה מזה המדווח במחקרים אפידמיולוגים אודות חולי טרשת נפוצה ובאוכלוסיה הכללית.

בשלב זה לא נצפו סיבוכים מיילדותיים אולם יש להמשיך ולהמליץ על שימוש באמצעי הגנה למניעת הריון היות שטרם נאספה כמות נתונים מספקת על מנת לדון בבטיחות השימוש בהריון.

References:

  1. Safety of Ocrelizumab in Multiple Sclerosis: Updated Analysis in Patients With Relapsing and Primary Progressive Multiple Sclerosis. SL Hauser, L Kappos, X Montalban, et al. ECTRIMS 2018, p1229.
  2. An Update on Pregnancy Outcomes Following Ocrelizumab Treatment in Patients With Multiple Sclerosis and Other Autoimmune Diseases. S Vukusic,L Kappos, S Wray, et al. ECTRIMS 2018, p600